Многие считают, что чем современнее лекарство, тем оно безопаснее. Это огромное заблуждение! И именно этому посвящена статья о проблеме внезапной смерти астматиков. Фармфирмы давно пытаются эту проблему “замять”. Но она реально существует, и случаи внезапной смерти фиксируются ежегодно. В среднем, в развитых странах ежегодно регистрируется 2000-4000 внезапных смертей. Этой проблеме и посвящена статья заведующей астма центра “Астма-Сервис” Ирины Викторовны Луничкиной, опубликованная в “Медицинской газете”.

Наука и практика “МГ” 25 января 2008 г.

ВНЕЗАПНАЯ СМЕРТЬ ОТ АСТМЫ

В настоящее время бронхиальная астма превратилась в серьезную мировую проблему. По официальным данным, в Новой Зеландии от нее страдает до 25-35% среди взрослых и детей, в Австралии – 15-20%. Аналогичные цифры приводятся и в других странах. Растет не только заболеваемость, но и смертность от астмы. Во всем мире продолжает увеличиваться количество случаев внезапной смерти от этого заболевания. «Вызов, брошенный астмой!» – так характеризуют ситуацию западные врачи. Многих настораживает тот факт, что увеличивается количество смертей среди лиц молодого возраста и детей.
Астма из сугубо медицинской проблемы превратилась в социальную и экономическую. Так, например, затраты на лечение больных астмой в США ежегодно составляют 2-3 млрд долл., в том числе 250-350 млн – на приобретение лекарств. В России уровень заболеваемости также высок: 15% – в детской и 10% – во взрослой популяции (данные из приказа МЗ РФ № 300 от 13.10.98 «Об утверждении стандартов (протоколов) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких»).
Особенно настораживает тот факт, что ежегодно увеличивается количество больных с тяжелой астмой: достаточно посмотреть в динамике на соответствующие показатели в ежегодно обновляемых докладах ВОЗ и международного комитета экспертов GINA. Этот показатель достигает 2-10% и более в общей популяции астматиков, которых по самым скромным подсчетам (если принять средний уровень заболеваемости за 5-10%) насчитывается 250-500 млн человек. Значит, количество людей с тяжелыми формами заболевания может достигать от 5 до 50 млн. Если принять во внимание тот факт, что по данным международного комитета экспертов GINA, во всем мире имеет место гиподиагностика этой болезни (доклады GINA 2002-2005), то все приведенные цифры могут быть более высокими. Это тем более важно, что частота смертности среди тяжелого контингента составляет в отдельных популяциях, по данным тех же докладов, от 5 до 35%! Таким образом, ежегодно в мире умирает от астмы сотни тысяч людей. Некоторые исследователи оценивают эту цифру в 1-2 млн человек!
Самая неприятная сторона этой проблемы заключается в том, что большинство смертей от астмы происходит вне госпиталей. То есть погибающий контингент – это те астматики, болезнь которых не находится под должным контролем. Это люди, состояние которых или не контролируется рекомендованными международными стандартами базисной поддерживающей терапии, или это тот контингент, который стандарты эти обошли стороной. На эту тему можно было бы много рассуждать, если бы существовала статистика, основанная на исследовании причин этих смертей. Но такой статистики нет.
Относительно достоверные сведения приводятся по частоте внезапных смертей от астмы, случаи которых регистрируются с безнадежной постоянностью. Так, по данным из различных источников (Интернет, газеты, медицинские и научно-популярные журналы), в США от астмы ежедневно умирает несколько десятков человек. А совсем недавно – в 2005 г. там была зарегистрирована очередная миниэпидемия внезапных смертей среди афроамериканцев. Причем о недостаточности поддерживающей терапии в данном случае говорить не приходится, потому что все они принимали комбинированный препарат, содержащий пролонгированный бета-2-адреномиметик и кортикостероид последнего поколения в достаточно большой дозе. То есть если называть вещи своими именами, то внезапная смерть – это исход, который абсолютно непредсказуем и может иметь место даже в случаях адекватного лечения. И по данным литературы, ежегодно в развитых странах наблюдается от 2000 до 4000 внезапных смертей.
К счастью, сегодняшние очаги внезапных смертей не сопоставимы с масштабами тех эпидемий, что наблюдались в разных странах в 60-е годы, когда молодых астматиков находили мертвыми с бронхо-расширяющими аэрозолями в руках. Это, собственно говоря, и послужило основанием «заподозрить» синтетические адренергические средства в связи с внезапными смертями, тем более что в 1960-е годы, преимущественно используемый неселективный изопреналин часто вызывал побочные эффекты. Однако синтез высокоселективных адреномиметиков (фенотерола, сальбутамола и др.) не решил проблемы: в 70-80-е годы в ряде англоязычных стран вновь были зарегистрированы сотни случаев внезапной смерти, и тогда под подозрение попал фенотерол – высокоселективный бета-2-агонист.
По этому поводу в 1992 г. московским пульмонологом Виктором Солоповым было опубликовано исследование о том, что причиной внезапных смертей от астмы является взаимодействие эндогенных катехоламинов – адреналина и норадреналина (вследствие их высокого содержания в организме астматиков) с ингалируемым в легкие больных фенотеролом. В проведенных им исследованиях было показано, что последовательное введение в дыхательные пути астматика фенотерола и адреналина в трети случаев вызывает бронхоконстрикцию, которая может закончиться фатальным удушьем. Это исследование, представленное в НИИ возрастной физиологии и гигиены (итогам которого посвящена статья в «МГ» № 20 от 12.03.93), вызвало противоречивые отзывы приглашенных на дискуссию специалистов. Поскольку в нем утверждалось, что внезапная смерть -это извращенный альфа-стимулирующий ответ эндогенных катехоламинов (адреналина и норадреналина), а не результат действия фенотерола.
Но на утверждение «…адреналин спасает – адреналин убивает» можно привести несколько возражений. Во-первых, с момента открытия и химического синтеза адреналина (1908), когда началось его широкое применение в медицине для снятия приступов астмы вплоть до 1930-х годов практически не наблюдалось смертельных исходов при его введении. Хотя в литературе описаны случаи, когда больным для купирования приступов астмы делалось до нескольких десятков (!) инъекций в течение суток. Во-вторых, и до сегодняшнего дня в США используются противоастматические аэрозоли на основе адреналина, однако смертельных исходов от их применения пока не зарегистрировано. А проблема внезапных смертей от астмы возникла именно с «эпохи» синтетических бета-стимуляторов, в частности с появлением изопренали-на. Отсюда можно заключить, что авторы многочисленных статей и докладов GINA 2002-2005 были вправе связать внезапные смерти с изопреналином и фенотеролом. Другой вопрос в том, что смертельные случаи регистрируются при применении других аэрозолей. Поэтому, наверное, было бы некорректным связывать эту проблему только с фенотеролом.
В июне 2006 г. учеными известного Корнеллского университета (США) был опубликован сенсационный доклад, основанный на 19 исследованиях, в которых насчитывалось более 30 тыс. пациентов. В нем говорилось, что 80% внезапных смертей от астмы связано с применением пролонгированных субстанций – формотерола и салметерола. Это тем более интересно, что еще в 90-е годы – с момента их появления – некоторые исследователи предсказывали большую потенциальную опасность их бесконтрольного применения.
Именно это обстоятельство подтолкнуло нас на проведение сравнительного исследования нескольких бета-2-адреномиметиков. Выбор пал на самые часто назначаемые аэрозоли: фенотерол, сальбутамол и формотерол. По поводу формотерола было и другое соображение: именно эта субстанция входила в состав комбинированных аэрозолей, использовавшихся внезапно умершими астматиками в США в последней имевшей место миниэпидемии.
Проводимое исследование было направлено на изучение реакции бронхиального дерева у больных астмой после последовательной ингаляции в их дыхательные пути бета-2-агониста и адреналина (В.Соло-пов, 1992). Таким методом было обследовано 850 больных со среднетяжелой и тяжелой астмой, из которых 102 субъекта принимали табле-тированные, а 748 – ингаляционные стероиды. Результаты показали, что взаимодействие вышеназванных препаратов с адреналином в 138 случаях (у 16% обследованных) привело к бронхоконстрикции различной выраженности. При этом учитывались только достоверные изменения спирометрических показателей. Причем независимо от типа применяемого бронхолитика (фенотерол, сальбутамол или формо-терол), выраженность бронхоконст-рикции была практически идентична. Степень бронхоконстрикции в процентах от должных показателей ОФВ1 при применении фенотерола составила 21,9 ± 0,98%, альбутерола – 23,9 ± 1,01 и формотерола -24,7 ± 1,21. То есть независимо от выбранного бета-2-агониста при последовательной ингаляции синтетического бронходилататора и адреналина стандартный показатель состояния легочной функции – ОФВ1 – снижался в среднем на 20-25%.
А вот частота бронхоконстрикции при использовании препаратов короткого и длительного действия различалась. У фенотерола и сальбутамола она составила 27 и 33% соответственно, а при использовании формотерола достигла почти 40%. Это полностью согласуется с докладом Корнеллского университета и подтверждает имеющиеся в литературе данные о большей опасности пролонгированных бета-2-адреномиметиков.
В констексте проведенного иследования становятся понятными данные литературы о так называемой «нестабильной» или «эмоциональной» («нервно-психической» – в отечественной литературе) астме. Чрезмерное употребление бета-2-симпатомиметиков на фоне стресса или эмоционально-физических нагрузок (сопровождающихся высвобождением в кровь большого количества эндогенного адреналина или норадреналина) способно вызывать тяжелую бронхоконстрикцию со всеми ее симптомами: кашлем, одышкой, приступами затрудненного дыхания или удушья. И именно среди эмоционально неустойчивых пациентов с бронхиальной астмой чаще всего наблюдаются случаи внезапной смерти, несмотря на активно проводимую терапию кортикостероидами. Но причиной фатального исхода является не высокий уровень адреналина, а чрезмерное использование бета-2-бронхорасширяющих препаратов. Вероятно, следует изменить формулировку «адреналин спасает – адреналин убивает» на другую, связанную с бета-2-агонистами.
Кроме вызываемой аэрозолями бронхоконстрикции, возможны и другие механизмы внезапной смерти – они связаны с конкуренцией за места связывания адренергических рецепторов. Как известно, существует три вида адренорецепторных взаимодействий: альфа, бета-1 и бета-2. В отличие от эндогенных катехоламинов синтетические адреномиметики, селективно связывающие только бета-2-рецепторы, довольно устойчивы к инактивации катехол-О-метилтрансферазой. Поэтому эндогенным катехоламинам остается только две потенциальные точки приложения: альфа и бета-1. Но это именно те взаимодействия, которые приводят к выраженным побочным действиям – артериальной гипертензии и аритмии. Вероятно, поэтому многие исследователи связывают внезапную смерть от астмы с сердечно-сосудистыми осложнениями.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно сделать следующие выводы:
1. Фатальный астматический приступ, приводящий к внезапной смерти при бронхиальной астме, является следствием прямого извращенного действия синтетических бронхорасширяющих средств – бета-2-адреномиметиков на фоне высокого содержания эндогенных катехоламинов (адреналина и норадреналина) в организме больных, а не следствием действия последних, как это представлялось ранее.
2. Возможное отношение бета-2-адреномиметиков к внезапной смерти – не гипотеза, а реальность. И основой этой реальности является извращенное взаимодействие по типу «бета-2-агонисты – эндогенный адреналин (норадреналин)».
3. Следует пересмотреть концепцию применения бронхорасширяющих препаратов:
а) при оказании неотложной помощи преимущественно использовать метилксантины, а не бета-стимуляторы;
б) предпочтение при назначении бронхорасширяющих средств отдавать холинолитикам, ведь безопасность – основное преимущество холинолитиков – подтверждается всей историей применения препаратов красавки для лечения астмы;
в) для индивидуального подбора бета-2-агонистов проводить бронхопровокационный тест на взаимодействие бета-2 агониста и альфастимулятора по методике, опубликованной нами ранее в журнале «Клиническая медицина» в 1990 – № 6 и в 1991 – № 7;
г) пролонгированные бета-2-агонисты применять только по особым показаниям и под регулярным врачебным контролем, возможно, это уменьшит количество случаев внезапной смерти во всем мире.

Ирина ЛУНИЧКИНА
пульмонолог, кандидат медицинских наук.