Повреждение легких при ХОБЛ

При хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) легкие пациентов теряют способность восстанавливать повреждения самостоятельно. Недавно у немецких ученых появилась идея, объясняющая эту ситуацию – они считают, что в ней повинна молекула Wnt5a.
Первым признаком ХОБЛ, как правило, является хронический кашель. По мере прогрессирования болезни дыхательные пути сужаются, не исключено развитие эмфиземы легких. Это указывает на необратимое расширение и повреждение альвеол, тело оказывается не в состоянии восстановить разрушенные структуры.
Проведенная работа смогла показать, что развитие ХОБЛ изменяет сигналы клеток легкого, которые те используют для «общения» друг с другом. В частности, ученые обнаружили увеличение производства молекулы Wnt5a, которая нарушает классический (или канонический, как его называют эксперты) Wnt/бета-катенин-сигнальный путь, который отвечает за процесс восстановления.
Сигнальный путь Wnt является одним из многих путей пересылки сигналов для того, чтобы позволить клеткам реагировать на внешние изменения. Сигнальный путь назван в честь его главного игрока «Wnt» – белка, который принимает на себя ключевую функцию в развитии различных клеток животных в качестве местного посредника. Многочисленные белки участвуют в классической передаче сигналов, в том числе бета-катенин в качестве центрального клеточного мессенджера. Путь, по которому Wnt действует через других мессенджеров, как описано здесь, называется неканоническим сигнальным путем; это может оказать негативное влияние на классическую передачу сигналов.
Рабочая гипотеза состоит в том, что при ХОБЛ отношения между разными Wnt-сигнальными путями больше не сбалансированы. Команда искала помехи в сигналах. В обеих доклинических моделях и образцах тканей у пациентов обнаружено: в тканях при ХОБЛ не каноническая молекула Wnt5a увеличивается и приобретает измененную форму. По мнению авторов, стимулы, которые обычно вызывают реакцию при ХОБЛ, например сигаретный дым, способны привести к увеличению производства Wnt5a и, следовательно, к нарушению регенерации легких.
На следующем этапе работы исследователи смогли показать, где появляется этот сигнал: он вырабатывается определенными клетками соединительной ткани, так называемыми фибробластами. Когда легочные эпителиальные клетки обработали Wnt5a, полученной из фибробластов, они утратили способность восстановления. Ученые также смогли использовать антитела, направленные против Wnt5a, в двух различных экспериментальных моделях, чтобы замедлить разрушение легких и лучше поддерживать их.
Результаты показали, что классический каскадный сигнал Wnt/бета-катенин нарушается лигандом Wnt5a. Этот обнаруженный механизм, связанный с ХОБЛ, может привести к появлению новых терапевтических подходов, которые необходимы для лечения заболевания.

Источник: Journal of Experimental Medicine

ХОБЛ лечится сахаром?

Используя мышей, ученые выявили молекулу сахара, способную снизить воспалительную реакцию и ход развития эмфиземы, являющейся компонентом хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Это открытие может привести к разработке препаратов на основе гликанов — биологических молекул сахара — для лечения таких заболеваний, как ХОБЛ, которая является четвертой по значимости причиной смерти во всем мире.
В рамках работы исследовательской группы по изучению роли молекул сахара было обнаружено, что кератансульфат — отрицательно заряженный сахарид, найденный в небольших дыхательных путях легких — понижен у мышей, которые подвергались воздействию сигаретного дыма. Ученые задались вопросом, может ли это снижение быть связано с повреждением, которое курение наносит легким. Не смотря на то, что механизм, через который курение приводит к снижению кератансульфата, не до конца ясен, понятно, что факт сокращения его количества важен в стратегии борьбы с эмфиземой и ХОБЛ.
Специалисты задались вопросом, может ли кератансульфат играть защитную роль при ХОБЛ. Чтобы проверить эту гипотезу, они создали повторяющийся дисахаридный элемент кератансульфата, названный L4, и ввели его двум мышам с эмфиземой – у одной мыши триггером обострения являлся фермент эластазы, в другом случае обострение курительно-индуцированной эмфиземы инициировалось LPS, токсином, найденным в клеточной стенке бактерий.
В первой модели ученые обнаружили, что лечение L4 предотвратило разрушение альвеол и уменьшило инфильтрацию типа белых кровяных клеток, называемых нейтрофилы, которые  являются симптомом воспалительного ответа, также как уровень воспалительных цитокинов и разрушающих тканевых ферментов.  Хотя L4 ингибируют эти ферменты, не было найдено какой-либо способности L4 непосредственно снижать продукцию цитокинов или активных форм кислорода, поэтому команда пришла к выводу, что действие оказывается косвенно, через механизмы с участием нейтрофилов.
У второй мыши введение L4 предотвратило приток нейтрофилов. L4 был столь же эффективен в снижении инфильтрации нейтрофилов, как дексаметазон. Это показалось интересным авторам исследования, т.к. в настоящее время дексаметазон  используется для лечения ХОБЛ и является стероидным препаратом, который может иметь серьезные побочные эффекты и в некоторых случаях даже ухудшать состояние пациентов. Ученые хотели бы добиться результатов, которые позволили бы показать, что молекула L4 не вызывает никаких неблагоприятных эффектов у мышей даже при высоких дозах и может быть использована в качестве средства для лечения этого состояния.
В этой области все еще предстоит проделать большую работу, отмечают авторы. Планируется определить, как именно L4 блокирует миграцию нейтрофилов, находя мишень в виде белка рецептора, и как L4 может подавлять воспаление в естественных условиях, так как это может дать важную информацию о механизме прогрессирования ХОБЛ и том, как заболевание может быть остановлено.

Источник: American Journal of Physiology