Новые средства от ХОБЛ

Химики из Научно-исследовательского института Скриппса разработали широкий и поразительно легкий метод синтеза класса молекул, которые продемонстрировали свою ценность в качестве фармацевтических препаратов. Трудность получения этих соединений – бороновых кислот и близкородственных молекул, известных как эфиры бороната – значительно ограничила их использование в фармацевтической промышленности, и на сегодняшний день в этой категории есть только три одобренных препарата.
С помощью нового обнародованного метода специалисты могут найти множество недорогих, структурно разнообразных соединений, известных как карбоновые кислоты, и легко превратить их в аналогично структурированные бороновые кислоты и родственные им соединения. Карбоновые кислоты являются идеальным исходным материалом для синтеза бороновых кислот, но до сих пор не существовало метода для перехода от одного к другому.
Среди полученных из бороновой кислоты молекул команда выделила несколько новых соединений, которые в настоящее время исследуются как потенциально применимые для лечения ХОБЛ и других заболеваний легких. Разработка этого нового метода последовала за прорывом, сделанным год назад, когда специалисты изучали реакцию, обычно используемую не только в химических лабораториях, но и встречающуюся в природе: реакция образования амидной связи, которая, среди прочего, помогает сшить аминокислоты в белки. Принципы образования амидных связей, которые по-прежнему являются наиболее используемой реакцией во всем химическом синтезе, могут быть использованы для упрощения более широкого набора задач молекулярного строительства. Это позволяет менять практически любую карбоновую кислоту, простую или сложную, используя только одну стадию реакции и недорогие никелевые катализаторы. Новый метод по существу заменяет ключевой атом углерода в карбоновой кислоте атомом бора. Вместо того, чтобы посвятить 95% своих усилий на внедрение одного атома бора, химики теперь могут легко ввести бор на любой стадии.
Борированные версии лекарственных соединений должны обладать превосходными свойствами по сравнению с их аналогами на основе карбоновой кислоты. Новый метод впервые делает его широко практичным для фармацевтической химии с целью создания и исследования этих борилированных структур. Чтобы продемонстрировать успешность разработки, команда создала версии бороновой кислоты из нескольких распространенных препаратов.
Для демонстрации пользы открытия авторы также использовали метод, в котором на основе бороновой кислоты ингибировали фермент человека, известный как нейтрофильная эластаза. При инфекциях и других состояниях, связанных с воспалением легких, этот фермент выделяют иммунные клетки. Эластаза считается основной причиной повреждения легких при ХОБЛ, муковисцидозе и связанных с ними респираторных заболеваниях.
На сегодняшний день ингибиторы эластазы, разработанные с помощью других методов, показали ограниченную эффективность и значительные побочные эффекты, и до сих пор ни один из них не был одобрен. Тем не менее, специалисты в первоначальных лабораторных исследованиях обнаружили, что созданные ими соединения на основе бороновой кислоты ингибируют эластазу сильнее, чем более старые ингибирующие эластазу соединения. Эти соединения могут очень плотно связываться с молекулами-мишенями, но таким образом, что они могут в конечном итоге отделяться, тем самым потенциально уменьшая влияние нецелевых взаимодействий, которые вызывают нежелательные побочные эффекты.
Следующий шаг исследователей – посмотреть, насколько хорошо эти соединения проявят себя на животных моделях. Новый метод позволяет практическим способом проникнуть в неисследованное, но многообещающее химическое пространство борилированных соединений, и, таким образом, появляется возможность вернуться к старым целям, таким как эластаза.

Источник: Science

Астма и ХОБЛ предопределены генами?

Исследователи описали тринадцать новых генетических областей, связанных с ХОБЛ, в том числе четыре, которые ранее не связывали с какими-либо функциями легких. Также было обнаружено перекрытие генетического риска ХОБЛ с двумя другими заболеваниями легких – астмой и фиброзом легких. Эти результаты создают более глубокое понимание генетической основы для возникновения ХОБЛ.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является третьей ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах, и пока нет эффективных лекарственных препаратов, которые снижали бы смертность от этого заболевания. В то время как курение остается единственным наиболее важным фактором риска развития ХОБЛ, генетика также играет не последнюю роль. По словам ученых, их открытие – первый шаг в долгосрочном процессе, который поможет понять как генетическую основу для возникновения ХОБЛ, так и разобраться в ситуации, когда существует несколько различных заболеваний, которые присутствуют в виде ХОБЛ. Теперь, когда стало известно о новых областях генома, связанных с ХОБЛ, на основе этих данных возможно исследовать новые биологические пути с целью улучшить терапию для пациентов с этим заболеванием .
Работа была проведена в большой, мульти-родословной когорте (15,256 человек в основных и 47,936 в контрольных группах). Исследование позволило взглянуть через большой набор генетических вариантов у разных людей, чтобы увидеть, есть ли какой-либо общий знаменатель, связанный с болезнью. Лучшие результаты этого исследования были воспроизведены во второй группе. Кроме того, авторы стремились понять больше о своих выводах, исследуя пересечения с другими заболеваниями и изучая известную информацию о функциях генов в этих областях. В дополнение к определению тринадцати новых генетических областей, связанных с ХОБЛ, специалисты также обнаружили четыре генетические области, которые ранее не были связаны с какой-либо функцией легких. Девять из генетических областей были идентифицированы, как играющие важную роль в функции легких. Две области ранее обнаружили связь с легочным фиброзом. Тем не менее, конкретные формы этих генетических вариантов, которые увеличивают риск развития ХОБЛ, снижают риск легочного фиброза. При анализах учитывалось влияние возраста, пола и курения на риск заболевания.
Несмотря на чрезвычайную важность отказа от курения по многим причинам здоровья – в том числе для профилактики ХОБЛ – известно, что отказа от курения может оказаться недостаточно, чтобы предотвратить болезнь, отмечают авторы.
Большое исследование функции легких у населения Великобритании практически удвоило число генетических вариантов, связанных с уровнями функции легких, и обнаружило сильную связь между этой комбинированной генетической шкалой риска и ХОБЛ.
Данное исследование было проведено Международным Генетическим Консорциумом ХОБЛ, который в настоящее время включает в себя более двадцати исследований по всему миру. Эта работа является показателем того, как важно глобальное сотрудничество и общие цели улучшения ухода за пациентами во всем мире. Полученные результаты стали возможны благодаря большим совместным усилиям, которые поддерживают данное исследование. Помимо того, что результаты опираются на уже известные факты о ХОБЛ, удалось выявить потенциальные связи с другими заболеваниями легких, такими как фиброз легких и астма. Становится возможным заложить основы стратегии для лечения более чем одного заболевания легких, считают авторы.

Источник: Nature Genetics