Гормоны при астме не всегда эффективны?

Исследователи из Университета Питтсбурга раскрыли молекулярный механизм, лежащий в основе устойчивости к кортикостероидам при тяжелой астме. Новые результаты имеют важное клиническое значение, если предположить, что кортикостероиды, основное средство лечения астмы, могут ухудшить состояние здоровья у этой группы пациентов.
Астма – это заболевание, характеризующееся воспалением дыхательных путей, которое приводит к хрипам, одышке и кашлю. Затрагивает оно до 10% населения развитых стран, в том числе более 20 миллионов американцев. Ингаляционные кортикостероиды могут уменьшить воспаление дыхательных путей, но эти препараты неэффективны у 5-10% пациентов с тяжелой астмой.
Авторы отметили, что нынешняя терапия не подходит для подгруппы пациентов с тяжелой формой астмы. Ученые стремятся лучше понять заболевание и разобраться, почему такие пациенты плохо реагируют на кортикостероиды, чтобы идентифицировать новые цели для будущих методов лечения.
Ранее исследователи показали, что повышенные уровни воспалительного белка интерферона-гамма продуцируются в дыхательных путях у половины пациентов с тяжелой формой астмы. Используя мышиную модель тяжелой астмы, исследователи также увидели, что интерферон-гамма ответственен за ухудшенную функцию легких.
В новом исследовании изучалось, является ли реакция интерферона-гамма ответственной за плохой ответ на терапию кортикостероидами некоторых тяжелых астматиков. Работа была сосредоточена на CXCL10, воспалительном белке, который индуцируется интерфероном-гамма, и влияет на иммунные клетки, которые его продуцируют, поддерживая цикл воспаления.
CXCL10 был повышен в клетках легких около половины тяжелых пациентов с астмой, получавших высокую дозу кортикостероидов. Кроме того, уровни CXCL10 были выше у тяжелых астматиков, чем у пациентов с более легкой астмой, чьи симптомы хорошо контролировались кортикостероидами или другими методами лечения.
Когда исследователи разбили всех пациентов с астмой на две группы по уровню содержания CXCL10, они обнаружили, что у группы с высоким уровнем CXCL10 контроль над астмой был хуже, о чем свидетельствуют более частые посещения отделения скорой помощи и осложнения в течение года.
Исследователи использовали культивируемые иммунные клетки, чтобы показать, что кортикостероиды, обладающие противовоспалительными и иммуносупрессивными функциями, не могут подавлять экспрессию гена CXCL10 в иммунных клетках. Они обнаружили, что это происходит из-за удивительного механизма – кортикостероиды фактически блокируют действие от гамма-интерферона, который стимулирует производство CXCL10.
Результаты показывают, что CXCL10 повышен у некоторых пациентов с тяжелой астмой и кортикостероиды мало влияют на его производство. Хотя эти лекарственные средства являются основным средством лечения астмы, они могут оказаться вредными с течением времени. Ученые планируют продолжить исследование в поисках путей блокирования воспалительной петли, связанной с CXCL10 и интерфероном-гамма. Помимо этого, в течение следующих нескольких лет у авторов надеются  доказать, что CXCL10 может использоваться в качестве биомаркера в клиниках, чтобы помочь идентифицировать пациентов, которые не будут реагировать на кортикостероиды, избавляя их от значительных побочных эффектов этих лекарственных средств.

Источник: JCI Insight

Диабет можно лечить лекарствами от астмы?

После двенадцати недель приема препарата от бронхиальной астмы множество пациентов с диабетом второго типа показало клинически значимое снижение уровня глюкозы в крови во время двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования, по данным ученых из Университета Мичигана.
В работе рассматривалось лекарственное средство, используемое для лечения астмы, которое было разработано в 1980-х годах в Японии. Открытие пока не применимо на практике, но выявляет потенциально новый терапевтический подход для лечения диабета второго типа.
При рассмотрении группы испытуемых не все показали ответную реакцию на препарат. Чтобы выяснить причину, авторы провели молекулярный анализ из биопсии жировых клеток, которые были взяты у пациентов в начале и в конце исследования.
В начале исследования в группе, где ответная реакция была, уровень воспаления был выше, чем у пациентов без реакции, следовательно, в самом воспалительном процессе есть нечто, располагающее к ответной реакции. Ученых удивил тот факт, что у людей, показавших ответную реакцию на лекарственное средство, отмечено более тысячи ста изменений генов.
Применяемое средство от астмы является ингибитором двух ферментов, IKK? и ТБК1. В предыдущих исследованиях обнаружено, что эти два фермента индуцируются у мышей, что приводит к снижению энергозатрат или сокращению количества сжигаемых калорий. Это побудило ученых искать ингибиторы этих ферментов путем скрининга библиотеки из ста пятидесяти тысяч химических веществ, в результате чего и был обнаружен этот препарат. При воздействии на ожиревших мышей ингибитор приводил к потере веса, а их чувствительность к инсулину увеличивалась, влияя на диабет и количество жира на печени.
Исследование на людях показало, что изменения генов, которые произошли в модели мыши, также произошли в группе людей, среагировавших на медикамент. Сахар в крови у пациентов с клиническими испытаниями снизился, поскольку гены, участвующие в расходовании энергии, изменились.
Доказательство концептуального исследования началось с испытания безопасности при участии шести пациентов. Затем последовало контролируемое исследование сорока двух пациентов с ожирением с диабетом второго типа. Половина пациентов принимала плацебо, другая половина – изучаемый препарат от астмы в течение трех месяцев. Измерялся уровень сахара в крови, чувствительность к инсулину, вес и жир в печени. Биопсию жировых клеток пациента проводили до и после исследования для измерения изменений экспрессии генов.
Авторы надеются, что смогли обнаружить новый механизм для лечения диабета и жирового гепатоза, но у них все еще осталось множество вопросов, на которые нужно найти ответы. Планируется новое исследование, которое будет рассматривать комбинацию с другим препаратом.

Источник: Cell Metabolism