НАУКА И ПРАКТИКА
Уже более 100 лет два понятия астма и аллергия неразрывно связаны. Говоря об астме, всегда вспоминают аллергии, наоборот. Но до настоящего времени так оставался нерешенным вопрос: вызывает ли астму или они сосуществуют развиваются независимо друг от друга?
Международный комитет экспертов GINA, с одной стороны, пытается установить наличие причинно-следственной связи между астмой и аллергией, а с другой — вынужден признать тот факт, что астма и аллергия часто сочетаются, хотя не объединены причинно-следственной связью. Процитируем некоторые положения доклада GINA 2002:
1. «…Атопия, проявляющаяся в нижних отделах дыхательных путей, является одним из серьезных факторов риска возникновения БА… Атопия возникает у 30-50% популяции в развитых странах и часто не вызывает заболевания».
2. «БА …зачастую обнаруживают в связи с атопией, которая определяется как выработка чрезмерного количества иммуноглобулина Е (IgE), предназначенного для связывания аллергенов окружающей среды…». И в то же время «большинство исследований не выявляют полного соответствия между увеличением атопии и увеличением числа больных БА…»
3. «В большинстве случаев, особенно у детей и молодых людей, развитие БА связано с lgE- опосредованными (атопическими) механизмами. На уровне популяции участие атопических механизмов доказано у 40% больных БА — как детей, так и взрослых». Но «… до трети всех случаев заболевания могут быть расценены как БА неаллергического характера».
В итоге эксперты приходят к следующему заключению: «…основным нерешенным вопросом является установление того, является ли воздействие аллергенов… действительным первопричинным фактором возникновения БА или экспозиция аллергенов должна быть отнесена к триггерным воздействиям, обостряющим течение БА…» Поэтому из приведенных в докладе фактов можно сделать два вывода:
1. Аллергия нередко сочетается с бронхиальной астмой, а в 30-50% случаев астмы не вызывает.
2. Аллергию нельзя отнести к истинной причине бронхиальной астмы, хотя она и имеет с ней общие иммунологические механизмами.
Каковы же эти механизмы? Как известно, они связаны с двумя различными субпопуляциями лимфоцитов-хелперов: Тh1- и Тh2-типа. Клетки первого типа реализуют нормальный ответ, защищающий организм от всего чужого, в первую очередь от инфекции. При преобладании активности второй субпопуляции — Тп2-хелперов — в иммунной системе начинается синтез антител-реагинов на различные вещества. И иммунитет начинает воспринимать как чужое не только микроорганизмы, но и многое из того, что его окружает: шерсть собак и кошек, пыльцу деревьев и цветов, пищевые продукты, лекарства и прочее. Тh2-хелперы, активно вовлеченные в патогенез БА, вырабатывают цитокины IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 и IL-16. Th2-цитокины ответственны за развитие классической реакции гиперчувствительности замедленного типа(или клеточно-опосредованной реакции гиперчувствительности). А Вырабатываемый под действием Тh2-хелперов IL-5 обусловливает эозинофильный характер воспаления независимо от характера астмы — связанной с аллергией или нет.
Значит, фактор, приводящий к развитию воспалительного процесса и переключению с Тh1- на Тп2-хелперный ответ, будет истинной и уникальной причиной бронхиальной астмы. И если такой фактор существует, то воспаление вызываемое им в бронхиальном дереве, с одной стороны, приводит к астме, а с другой — к атопии, усугубляющей ее течение или существующей и без клинических симптомов, как маркер изменений в системе иммунитета.
Что же это за фактор? Совершенно ясно, что он должен быть тесно связан каким-то определенным образом с иммунной системой. Но, как уже говорилось, эволюционно иммунная система человека возникла и развивалась, в первую очередь, как система защиты организма от инфекции. Поэтому совершенно логично предположить, что фактором, приводящим к активации воспаления в бронхиальном дереве и переключению иммунитета с Th1- на Тh2-хелперный ответ и развитию астмы, является инфекция.
К тому же можно вспомнить о не так давно существовавшей в классификации и до сих пор оставшейся в памяти врачей инфекционно-аллергической бронхиальной астме. А также данные о том, что самые тяжелые случаи астмы протекают с нейтрофильным — инфекционным воспалением. Естественно, возникает вопрос: какая это инфекция, каким образом она связана с атопией и астмой?
Какой это микроорганизм, определили бактериологические исследования. Анализ бактериологического содержимого дыхательных путей и кишечника больных показал следующие результаты. Грибковые микроорганизмы выявлены в 69,8% всех анализов. Причем дрожжеподобные грибы рода Candida присутствовали в мокроте в 63,3% случаев, грибы рода Aspergillus и Penicillium — в 2,3 и 4,1% случаев соответственно. Частота выявления бактерий в анализах мокроты была следующей: кокковая флора — стрептококки или стафилококки -55,9 и 52,4% соответственно; другие бактерии — клебсиеллы и кишечная палочка — 12,8 и 2,4% соответственно. Очень редкими находками были псевдомонады, в частности синегнойная палочка — в 0,087% случаев. Таким образом, наиболее часто встречающейся в мокроте больных бронхиальной астмой была грибковая микрофлора. Практически у всех больных эти микроорганизмы обнаруживались в ассоциациях с бактериями. И только в одном случае была выявлена исключительно Candida albicans. Полученные данные совпали с исследованиями последних лет, в которых говорится о все большей встречаемости (свыше 80% случаев) грибковой флоры в посевах мокроты у больных бронхиальной астмой. А исследование на дисбактериоз выявило наличие дрожжеподобных грибов рода Candida у 99,6% больных из всех обследованных.
Кандида может вызывать обычное носительство у клинически здоровых людей. Она является сапрофитом, обитающим на коже, в полости рта и слизистой кишечника здоровых людей, обладая при этом патогенными свойствами. На коже здорового человека она выявляется в 19-70%, в полости рта у взрослых — в 20-30% и новорожденных — в 90% (!) случаев, а в кишечнике взрослых и детей — в 36 и 50% соответственно.
По приведенным выше данным, Candida spp. высевается в большинстве случаев при бронхиальной астме из мокроты и кишечника.
Существует прямая зависимость между увеличением распространенности грибов рода Candida в организме человека, в быту и обществе и ростом заболеваемости бронхиальной астмой.
В 50-е годы заболеваемость астмой составляла 0,1-0,5%, а частота кандидоносительства — от 5 до 15%.
В 60-80-е годы астма выявлялась у 1-3% популяции, а частота кандидоносительства достигла 20-53%.
В 1990-2001 гг. средний показатель заболеваемости составлял 4-15%, а кандидоносительства — 60-70%. Таким образом, оба показателя за эти годы одновременно выросли не менее чем в 5-10 раз.
При попадании на слизистые оболочки грибы рода Candida в благоприятных для них ситуациях (массивная антибиотикотерапия вследствие частых рецидивов респираторных инфекций, слабость местной иммунной защиты и пр.) начинают активно размножаться и, выделяя токсины, действующие местно, вызывают повреждение эпителия. А выделяемые кандидами кандидотоксины способны высвобождать гистамин из тучных клеток, приводя к воспалению. Именно таким путем при попадании в бронхиальное дерево вполне способен активироваться изначально воспалительный процесс. А далее запускаются реакции иммунной системы со всеми вытекающими отсюда последствиями.
Таким образом, начало размножения кандиды и выделение ею токсинов вызывают первоначальный воспалительный процесс, который может протекать как нейтрофильный. Это происходит еще и потому, что в присутствии грибковой флоры патогенность других микробов резко возрастает, и они тоже принимают активное участие в развитии и прогрессировании воспалительного процесса на слизистых дыхательных путей. В дальнейшем — после переключения с Th 1- на Тh2-хелперный ответ характер воспаления меняется на эозинофильный и формируется собственно астма. Данные научной литературы подтверждают, что грибы рода Candida способны переключать нормальный Th1-хелперный иммунный ответ на Th2 — патологический.
Воспаление при астме можно рассматривать как крах попытки врожденных иммунных клеточных механизмов (вызывающих массивное повреждение тканей за счет фагоцитоза) освободиться от массивной инвазии и колонизации грибов рода Candida. И в результате этого иммунитет вынужден перейти на менее повреждающий — антителообразующий путь — с участием Th2-хелперов, что приводит к атопии. Сформировавшаяся атопия вызывает аллергические (антитело-опосредованные) реакции немедленного типа на «виновные» для организма аллергены, проявляясь внезапными пароксизмами спазма на фоне персистирующего в бронхиальном дереве воспалительного процесса.
Одновременно в бронхах протекают воспалительные реакции клеточно-опосредованного (замедленного) типа с участием Т-лимфоцитов киллеров. Как уже говорилось, они развиваются в случае, когда иммунная система сталкивается с антигенами на поверхности чужеродных клеток.
Таким образом, можно полагать, что основной причиной развития бронхиальной астмы являются дрожжеподобные грибы рода Candida. Эти грибы считаются сапрофитами, обитающими в ротовой полости и кишечнике человека. При неконтролируемом размножении и колонизации на слизистой оболочке кишечника они индуцируют перестройку иммунного ответа с Тh1 -на Тh2-хелперный путь, что приводит к атопии. При попадании в дыхательные пути в ассоциациях с бактериями они индуцируют первоначальное нейтрофильное воспаление. А переход с Тh1- на Тh2-хелперный путь переводит воспалительный процесс в эозинофильный, что заканчивается формированием собственно бронхиальной астмы.
И поэтому может существовать как атопия без астмы, так и астма без атопии. В случае же их сочетания атопия является одним из факторов, дополнительно усугубляющих воспалительный процесс в бронхиальном дереве и способствующих его хронизации.
Усугубляющим распространение астмы и аллергии фактором является чрезмерно частое назначение антибиотиков, что приводит к массивной колонизации кандиды в организме человека. И если еще раз вспомнить данные о частоте кандидоносительства и астмы в разные годы, то можно заметить, что их рост наблюдается именно с началом «эры» активного применения антибиотиков широкого спектра действия (конец 50-х — начало 60-х годов). Этот вопрос подробно разбирается в известной монографии А. Ариевича и З. Степанищевой «Кандидомикозы как осложнение антибиотикотерапии», вышедшей именно в эти годы.
Сегодняшний уровень кандидоносительства (от 20 до 70 нельзя считать нормальным. Не случайно в последнее десятилетие частота случаев местного и системного кандидоза выросла до такой степени, что в средствах массовой информации рекламируются противогрибковые препараты широкого спектра действия. И если принять во внимание все приведенные выше соображения, то становится понятным, почему международный комитет экспертов GINA пришел к следующему выводу: «Несмотря на усилия по улучшению оказания помощи больным БА, предпринятые в течение последнего десятилетия, большинство пациентов не получило пользы от достижений в этой области». Таким образом, все три фактора: широкое начало антибиотикотерапии, рост кандидоносительства и заболеваемости бронхиальной астмой попадают на один и тот же период.
Инфекционное начало астмы объясняет и другой факт: более частую заболеваемость среди родственников, поскольку бытовой путь передачи грибковой инфекции общеизвестен. Встречаются случаи последовательно развивающейся астмы у тесно контактирующих между собой не кровных родственников, например у мужа и жены. Это необъяснимо с позиций наследственности, а вот с позиции передачи контагиозного грибкового начала имеет определенную логику. И последнее: одновременная заболеваемость среди братьев и сестер выше у близнецов. Это объясняется тем, что вероятность одновременного заражения грибковой инфекцией от матери у близнецов гораздо выше. Вот почему были, по существу, безуспешными попытки привязать астму к наследственному началу. Противоречивость данных по этому вопросу и объясняется инфекционной, а не наследственной причинностью бронхиальной астмы! Поэтому даже среди однояйцевых близнецов встречаются как конкордантные случаи заболеваемости, когда больны оба, так и дискордантные, когда один из близнецов болен, а другой абсолютно здоров.
Возникает вопрос: а должна ли вообще кандида находиться в организме человека? Ранее тщательно проведенными клинико-эпидемиологическими исследованиями было показано, что у здоровых людей грибы рода Candida должны обнаруживаться на слизистой оболочке рта и зева не более чем в 5%. И поэтому бесконтрольный рост этих условно-патогенных микроорганизмов привел к неблагоприятным последствиям в общественном здоровье.
По-видимому, микроорганизмы вообще, как причина многих неспецифических воспалительных заболеваний, а не только астмы, имеют большее значение, чем им сейчас придается. И это в первую очередь касается случаев, когда бактерии и грибы воздействуют на органы и системы макроорганизма не «лобовой» атакой, как, например, при нагноительных заболеваниях, а более изощренно — путем переключения работы иммунной системы на несвойственный ей путь. По-видимому, настала пора пересмотра взаимоотношений человека и микроба как единой системы, в которой оба «партнера» должны поддерживать корректные правила игры. И такой пересмотр в конечном итоге может привести к существенному изменению наших представлений о причинности в медицине вообще.