«Медицинский вестник» № 28 (413), 5 сентября 2007 г.
Понятия «астма» и «аллергия» неразрывно связаны уже более 100 лет. Говоря об астме, всегда вспоминают аллергию, и наоборот. Долго оставался так и нерешенным вопрос: вызывает ли аллергия астму или они существуют и развиваются независимо друг от друга? Многочисленные исследования, направленные на установление связи астмы и аллергии, в итоге нашли свое отражение резюме Международного комитета экспертов программы ВОЗ GINA — Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой. Эксперты пришли к следующему заключению «…основным нерешенным вопросом остается установление того, является ли воздействие аллергенов… действительным первопричинным фактором возникновения бронхиальной астмы или экспозиция аллергенов должна быть отнесена к триггерным воздействиям, обостряющим ее течение…»
Из опубликованных в литературе данных можно сделать следующие выводы:
1. Положительные тесты на аллергию выявляются у 30—50% популяции в развитых странах, но часто заболевание не развивается.
2. Большинство исследований не обнаруживает полного соответствия между увеличением частоты положительных тестов на аллергию и числа больных бронхиальной астмой.
3. На уровне популяции участие аллергических механизмов доказано у 40% больных бронхиальной астмой — как детей, так и взрослых. В остальных же случаях астму относят к эндогенному, т.е. не сочетающемуся с аллергией заболеванию. Можно привести и более тривиальные соображения. Тысячи лет люди знакомы с пыльцой, травой, апельсинами и тараканами… Тараканы — современники динозавров, но ведь не жаловались же первобытные люди на аллергию от тараканов, хотя их (тараканов) в иные времена было больше. А сейчас вроде и тараканов меньше, а вот больных астмой и аллергией все больше и больше. Это, во-первых. Во-вторых, может быть, существует какой-то специфический астматический аллерген? Но все аллергены известны сотни лет, а новых так и не открыли.
Тем не менее аллергия имеет с астмой общие иммунологические механизмы. Они связаны с двумя различными типами субпопуляций лимфоцитов-хелперов: Тh1 и Тh2. Клетки первого типа реализуют нормальный ответ, защищающий организм от всего чужого, в первую очередь от инфекции. При преобладании активности второй субпопуляции — Тh2-хелперов — в иммунной системе начинается синтез антител-реагинов на различные вещества. И иммунитет воспринимает как чужое не только микроорганизмы, но и многое из того, что его окружает: шерсть собак и кошек, пыльцу деревьев и цветов, пищевые продукты, лекарства и прочее. Тh2-хелперы, активно вовлеченные в патогенез бронхиальной астмы, вырабатывают цитокины IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 и IL-16. Тh2-цитокины ответственны за развитие классической реакции гиперчувствительности замедленного типа (или клеточно-опосредованной реакции гиперчувствительности). А вырабатываемый под действием Тh2-хелперов цитокин IL-5 обусловливает эозинофильный характер воспаления, связанный с аллергией или нет.
Значит, фактор, приводящий к развитию воспалительного процесса и переключению с Тh1- на Тh2-хелперный ответ, будет истинной и уникальной причиной бронхиальной астмы. И если такой фактор существует, то воспаление, вызываемое им в бронхиальном дереве, с одной стороны, приводит к астме, а с другой — к атопии (аллергии), усугубляющей ее течение или существующей и без клинических симптомов, как маркер изменений в системе иммунитета.
Что же это за фактор? Совершенно ясно, что он должен быть тесно связан каким-то определенным образом с иммунной системой. Но, как известно, эволюционно иммунная система человека возникла и развивалась в первую очередь как система защиты организма от инфекции. Поэтому логично предположить, что фактором, приводящим к активации воспаления в бронхиальном дереве и переключению иммунитета с Th1 — на Тh2-хелперный ответ и развитию астмы, является инфекция. К тому же можно вспомнить о не так давно существовавшей в классификации инфекционно-аллергической бронхиальной астме. Естественно, возникают вопросы: какая это: инфекция, каким образом она связана с атопией и астмой?
Бактериологический анализ с содержимого дыхательных путей и кишечника больных выявил преобладающие микробы. Ими оказались грибковые микроорганизмы (69,8% всех анализов). Причем дрожжеподобные грибы рода Candida присутствовали в мокроте в 63,3% случаев, грибы рода Aspergillus и Penicillium — в 2,3 и 4,1% случаев соответственно. Итак, наиболее часто встречающейся в мокроте больных бронхиальной астмой была грибковая микрофлора. Практически у всех эти микроорганизмы обнаруживались в ассоциациях с бактериями. Полученные данные совпали с исследованиями последних лет, в которых говорится о все большей встречаемости (свыше 80% случаев) грибковой флоры в посевах мокроты у больных бронхиальной астмой. А исследование на дисбактериоз выявило наличие дрожжеподобных грибов рода Candida у 99,6% больных из всех обследованных.
Как известно, Кандида может вызывать обычное носительство у клинически здоровых людей. Она является сапрофитом, обитающим на коже, в полости рта и слизистой кишечника здоровых людей, обладая при этом патогенными свойствами. На коже здорового человека она выявляется в 19-70%, в полости рта у взрослых — в 20-30% и новорожденных — в 90% (!) случаев, а в кишечнике взрослых и детей — в 36 и 50% соответственно. И, по нашим данным, Candida spp. высевается в большинстве случаев при бронхиальной астме из мокроты и кишечника.
Анализ эпидемиологических данных выявил, что существует прямая зависимость между увеличением распространенности грибов рода Candida в популяции и ростом заболеваемости бронхиальной астмой.
В 50-е годы прошлого века заболеваемость астмой составляла 0,1-0,5%, а частота кандидоносительства — от 5 до 15%.
В 60-80-е годы астма выявлялась у 1-3% популяции, а частота кандидоносительства достигла 20—53%.
И в наше время — в 1990-2001 гг. — средний показатель заболеваемости составлял 4-15%, а кандидоносительства — 60-70%. Таким образом, оба показателя за эти годы одновременно выросли не менее чем в 5-10 раз.
При попадании на слизистые оболочки грибы рода Candida в благоприятных для них ситуациях (массивная антибиотикотерапия) вследствие частых рецидивов респираторных инфекций, слабость местной иммунной защиты и пр.) начинают активно размножаться и, выделяя токсины, действующие местно, вызывают повреждение эпителия. А выделяемые грибами кандидотоксины способны высвобождать гистамин из тучных клеток, приводя к воспалению. Именно таким путем при попадании грибов рода Candida в бронхиальное дерево они вполне способны активировать изначально воспалительный процесс. А далее запускаются реакции иммунной системы со всеми вытекающими отсюда последствиями.
Таким образом, начало размножения Кандиды и выделение ею токсинов вызывает первоначальный воспалительный процесс, который может протекать как нейтрофильный. Это происходит еще и потому, что в присутствии грибковой флоры патогенность других микробов резко возрастает, и они тоже принимают активное участие в развитии и прогрессировании воспалительного процесса на слизистых дыхательных путей. В дальнейшем — после переключения с Тh1- на Тh2-хелперный ответ — характер воспаления меняется на эозинофильный и формируется собственно астма. Данные научной литературы подтверждают, что грибы рода Candida способны переключать нормальный Th1-хелперный иммунный ответ на Тh2- патологический.
Все эти процессы можно рассматривать как крах попытки врожденных иммунных клеточных механизмов (вызывающих массивное повреждение тканей за счет фагоцитоза) освободиться от массивной инвазии и колонизации грибов рода Candida. И в результате этого иммунитет вынужден перейти на менее повреждающий — антителообразующий путь с участием Тh2-хелперов, что приводит к атопии. Сформировавшаяся атопия вызывает аллергические (антителоопосредованные) реакции немедленного типа на «виновные» для организма аллергены, проявляясь внезапными пароксизмами спазма на фоне персистирующего в бронхиальном дереве воспалительного процесса.
Одновременно в бронхах протекают воспалительные реакции клеточно-опосредованного (замедленного) типа с участием Т-лимфоцитов киллеров. Как уже говорилось, они развиваются в случае, когда иммунная система сталкивается с антигенами на поверхности чужеродных клеток.
Таким образом, можно полагать, что основной причиной развития бронхиальной астмы являются дрожжеподобные грибы рода Candida, Они считаются сапрофитами, обитающими в ротовой полости и кишечнике человека. При неконтролируемом размножении и колонизации на слизистой оболочке кишечника они индуцируют перестройку иммунного ответа с Тh1- на Тh2-хелперный путь, что приводит к аллергии. При попадании в дыхательные пути в ассоциациях с бактериями они индуцируют первоначальное нейтрофильное воспаление. А переход с Тh1- на Тh2-хелперный путь переводит воспалительный процесс в эозинофильный, что заканчивается формированием собственно бронхиальной астмы.
И поэтому может существовать как аллергия без астмы, так и астма без аллергии. В случае же их сочетания аллергия является одним из факторов, дополнительно усугубляющих воспалительный процесс в бронхиальном дереве и способствующих его хронизации.
Усугубляющим распространение астмы и аллергии фактором является частое назначение антибиотиков, что приводит к массивной колонизации Кандиды в организме человека. И если еще раз вспомнить данные о частоте кандидоносительства и астмы в разные годы, то можно заметить, что их рост наблюдается именно с началом «эры» активного применения антибиотиков широкого спектра действия (конец 50-х — начало 60-х годов). Этот вопрос подробно разбирается в известной монографии А. Ариевича и 3. Степанищевой «Кандидамикозы как осложнение антибиотикотерапии», вышедшей именно в эти годы.
Сегодняшний уровень кандидоносительства (от 20 до 70%) нельзя считать нормальным. Не случайно в последние годы частота местного и системного кандидоза выросла до такой степени, что в средствах массовой информации рекламируются противогрибковые препараты широкого спектра действия. И если принять во внимание все приведенные выше соображения, то становится понятным, почему Международный комитет экспертов GINА пришел к следующему выводу: «Несмотря на усилия по улучшению оказания помощи больным бронхиальной астмой, предпринятые в течение последнего десятилетия, большинство пациентов не получило пользы от достижений в этой области». Таким образом, все три фактора: широкое начало антибиотикотерапии, рост кандидоносительства и заболеваемости бронхиальной астмой попадают на один и тот же период.
Грибковое начало астмы объясняет и другой факт: более частую заболеваемость среди родственников, поскольку бытовой путь передачи этой инфекции общеизвестен. Встречаются случаи последовательно развивающейся астмы у контактирующих между собой некровных родственников, например у мужа и жены. Это необъяснимо с позиций наследственности, а с позиции передачи контагиозного начала имеет определенную логику. И последнее: заболеваемость среди братьев и сестер выше у близнецов. Это объясняется тем, что вероятность одновременного заражения грибками от матери у близнецов гораздо выше. Поэтому были безуспешными попытки привязать астму к наследственности, что объясняется инфекционной природой бронхиальной астмы. А среди однояйцевых близнецов встречаются и конкордантные случаи, когда больны оба, и дискордантные, когда один из близнецов болен, а другой здоров.
Тщательные клинико-эпидемиологические исследования показали, что грибы рода Candida должны обнаруживаться только у 5% здоровых на слизистой рта и зева. Бесконтрольный рост этого числа привел к неблагоприятным последствиям в общественном здоровье. По-видимому, микроорганизмы как причина воспалительных заболеваний, а не только астмы играют более важную роль, особенно в случаях, когда воздействуют на органы и системы человека путем переключения работы иммунной системы на несвойственный ей путь. И пересмотр отношений человека и микроба с этой точки зрения приведет к существенному изменению представлений о причинности в медицине вообще.
